Braftovi 50 mg cápsulas duras, Braftovi 75 mg cápsulas duras.

Braftovi 50 mg cápsulas duras: Cada cápsula dura contiene 50 mg de encorafenib. Braftovi 75 mg cápsulas duras: Cada cápsula dura contiene 75 mg de encorafenib.

3.1 Indicaciones terapéuticas: Encorafenib está indicado: •en combinación con binimetinib en adultos para el tratamiento del melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600 (ver la sección 3.4). •en combinación con cetuximab, para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) con mutación BRAF V600E, que han recibido terapia sistémica previa (ver la sección 3.4). 3.2 Posología y forma de administración: El tratamiento con encorafenibError! No property name supplied. se debe iniciar y supervisar bajo la responsabilidad de un médico con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos. Posología: Melanoma: La dosis recomendada de encorafenib es de 450 mg (seis cápsulas de 75 mg) una vez al día, cuando se utiliza en combinación con binimetinib. Cáncer colorrectal: La dosis recomendada de encorafenib es de 300 mg (cuatro cápsulas de 75 mg) una vez al día, cuando se utiliza en combinación con cetuximab. Modificación de la dosis: Melanoma: Para controlar las reacciones adversas puede ser necesario reducir la dosis, interrumpir temporalmente la administración o suspender el tratamiento de encorafenib (ver las tablas 1, 3 y 4). Para obtener información sobre la posología y las modificaciones de dosis recomendadas de binimetinib, consulte la sección 4.2 de la Ficha Técnica de binimetinib. En la tabla 1 se indican las recomendaciones para la reducción de la dosis de encorafenib.

Tabla 1: Modificaciones de dosis recomendadas para encorafenib cuando se utiliza en combinación con binimetinib en la indicación de melanoma

No se recomienda la administración de encorafenib a una dosis de 450 mg una vez al día en monoterapia. Si se interrumpe de manera temporal la administración de binimetinib, se debe reducir la dosis de encorafenib a 300 mg una vez al día mientras dure la interrupción de binimetinib (ver sección 4.2 de la Ficha Técnica de binimetinib), ya que encorafenib no se tolera bien a la dosis de 450 mg en monoterapia. Si se suspende de forma permanente la administración de binimetinib, se debe suspender el tratamiento con encorafenib. Si se interrumpe de manera temporal la administración de encorafenib (ver tablas 3 y 4), se debe interrumpir también la de binimetinib. Si se suspende de forma permanente la administración de encorafenib, se debe suspender también la de binimetinib. Si se produce toxicidad relacionada con el tratamiento, entonces la dosis de encorafenib y binimetinib se debe reducir, interrumpir o suspender. Las modificaciones de dosis son necesarias solo para binimetinib (reacciones adversas relacionadas principalmente con binimetinib) para lo siguiente: el desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano (DEPR), la oclusión venosa retiniana (OVR), la enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis, la disfunción cardíaca, el aumento de la creatinfosfoquinasa (CK, por sus siglas en inglés) y la rabdomiolisis, y el tromboembolismo venoso (TEV). Si se produce una de estas toxicidades, ver sección 4.2 de la Ficha Técnica de binimetinib para obtener instrucciones sobre la modificación de la dosis de binimetinib. Cáncer colorrectal: El manejo de las reacciones adversas puede requerir reducir la dosis, interrumpir temporalmente la administración o suspender el tratamiento de encorafenib (ver las tablas 2, 3 y 4). Para obtener información sobre la posología y las modificaciones de dosis recomendadas de cetuximab, consulte la sección 4.2 de la Ficha Técnica de cetuximab. En la tabla 2 se indican las recomendaciones para la reducción de la dosis de encorafenib.

Tabla 2: Modificaciones de dosis recomendadas para encorafenib cuando se utiliza en combinación con cetuximab en la indicación de CCRm

Si se suspende de forma permanente la administración de encorafenib, se debe suspender también la de cetuximab. Si se suspende de forma permanente la administración de cetuximab, se debe suspender también la de encorafenib. Melanoma y cáncer colorrectal: Las modificaciones de dosis en caso de reacciones adversas se indican a continuación y en las tablas 3 y 4. Para nuevas neoplasias malignas cutáneas primarias: No es necesario modificar la dosis de encorafenib. Para nuevas neoplasias malignas no cutáneas primarias positivas para la mutación de RAS: se debe considerar suspender el tratamiento con encorafenib de forma permanente.

Tabla 3: Modificaciones de dosis recomendadas para encorafenib cuando se utiliza en combinación con binimetinib o en combinación con cetuximab para determinadas reacciones adversas

^a Criterios Terminológicos Comunes para Acontecimientos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos (NCI CTCAE, por sus siglas en inglés) versión 4.03

Tabla 4: Modificaciones de dosis recomendadas de encorafenib cuando se utiliza en combinación con binimetinib o en combinación con cetuximab para otras reacciones adversas

Duración del tratamiento: El tratamiento se continuará hasta que el paciente deje de obtener beneficio del mismo o hasta la aparición de toxicidad inaceptable. Dosis olvidadas: Si el paciente olvida tomar una dosis de encorafenib, solo debe tomar la dosis olvidada en caso de que falten más de 12 horas hasta la siguiente dosis programada. Vómitos: Si el paciente sufre vómitos tras la administración de encorafenib, no debe tomar una dosis adicional, sino esperar hasta la siguiente dosis programada. Poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada: No son necesarios ajustes de la dosis para pacientes mayores de 65 años (ver la sección 5.2 en la Ficha Técnica). Insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática de leve a grave pueden presentar una mayor exposición a encorafenib (ver sección 5.2 de la Ficha Técnica). Se debe administrar encorafenib con precaución a dosis de 300 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A). No se puede hacer una recomendación posológica en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B) o grave (Child-Pugh clase C). Insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada, según un análisis farmacocinético (FC) poblacional. No hay datos clínicos sobre el uso de encorafenib en pacientes con insuficiencia renal grave. Por consiguiente, no se puede determinar la posible necesidad de un ajuste de dosis. Encorafenib se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (ver la sección 3.4). Población pediátrica: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de encorafenib en niños y adolescentes. No se dispone de datos. Forma de administración: Braftovi se toma vía oral. Las cápsulas deben tragarse enteras con agua. Pueden tomarse con o sin alimentos. Se debe evitar la administración de encorafenib con zumo de pomelo (ver sección 3.4 y 3.5). 3.3 Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. 3.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo: Encorafenib se debe administrar en combinación con binimetinib (para pacientes con melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600), o en combinación con cetuximab (para pacientes con cáncer colorrectal metastásico con mutación BRAF V600E). Para obtener más información sobre las advertencias y precauciones relativas al tratamiento con binimetinib o cetuximab, ver sección 4.4 de la Ficha Técnica de binimetinib o de la Ficha Técnica de cetuximab. Prueba de la mutación del gen BRAF: Antes de iniciar el tratamiento con encorafenib, se debe confirmar que los pacientes presentan melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600 o cáncer colorrectal metastásico con mutación BRAF V600E mediante una prueba validada. La eficacia y seguridad de encorafenib solo se ha establecido en pacientes con tumores de melanoma que expresan las mutaciones BRAF V600E y V600K o tumores de colorrectal que expresan la mutación BRAF V600E. Encorafenib no se debe utilizar en pacientes con melanoma maligno sin mutación de BRAF o cáncer colorrectal sin mutación de BRAF. Encorafenib combinado con binimetinib en pacientes cuya enfermedad ha progresado a un inhibidor del gen BRAF: Hay datos limitados relativos al uso de la combinación de encorafenib con binimetinib en pacientes cuya enfermedad ha progresado a un inhibidor de BRAF previo administrado para el tratamiento de melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600. Estos datos muestran que la eficacia de la combinación sería menor en estos pacientes. Encorafenib combinado con binimetinib en pacientes con metástasis cerebrales: Hay datos sobre eficacia limitados relativos a la combinación de encorafenib y binimetinib en pacientes con melanoma con mutación BRAF V600 que presentan metástasis cerebrales (ver sección 5.1 de la Ficha Técnica). Disfunción del ventrículo izquierdo (DVI): Se ha notificado DVI, definida como una disminución sintomática o asintomática de la fracción de eyección, cuando se administra encorafenib en combinación con binimetinib. Se recomienda evaluar la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) mediante ecocardiograma o ventriculografía con radionúclidos (MUGA) antes de comenzar el tratamiento con encorafenib y binimetinib, un mes después del inicio y luego cada 3 tres meses aproximadamente, o con más frecuencia si está clínicamente indicado, mientras dure el tratamiento. Si durante el tratamiento se produce DVI, ver sección 4.2 de la Ficha Técnica de binimetinib. No se ha establecido la seguridad de encorafenib en combinación con binimetinib en pacientes con una FEVI basal por debajo del 50 % o bien por debajo del límite inferior normal institucional. Por consiguiente, binimetinib se debe utilizar con precaución en estos pacientes; se suspenderá el tratamiento con binimetinib y encorafenib ante una disfunción sintomática del ventrículo izquierdo, una disminución de la FEVI de Grado 3 o 4 o un descenso absoluto de la FEVI ≥ 10% respecto al valor inicial, y se evaluará la FEVI cada 2 semanas hasta la recuperación. Hemorragia: La administración de encorafenib puede provocar hemorragias, incluidos acontecimientos hemorrágicos mayores (ver sección 3.8). El riesgo de hemorragia puede incrementarse con el uso concomitante de tratamientos anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios. Los acontecimientos hemorrágicos de Grado ≥3 se deben tratar mediante la interrupción de la administración de la dosis o la suspensión del tratamiento (ver tabla 4 en la sección 3.2) y como esté clínicamente indicado. Toxicidad ocular: La administración de encorafenib puede provocar reacciones adversas oculares como uveítis, iritis e iridociclitis. Se ha notificado también DEPR en pacientes tratados con encorafenib en combinación con binimetinib (ver sección 3.8). Los pacientes deben ser evaluados en cada visita para detectar síntomas de posibles trastornos visuales nuevos o un empeoramiento de los ya existentes. Si se identifican síntomas de trastornos visuales nuevos o un empeoramiento de los ya existentes, como una disminución de la visión central, visión borrosa o la pérdida de visión, se recomienda realizar rápidamente una exploración oftalmológica. En caso de que se produzca un acontecimiento de uveítis, iridociclitis o iritis, durante el tratamiento, ver sección 3.2. Si, durante el tratamiento, el paciente presenta DEPR u OVR, ver sección 4.2 de la Ficha Técnica de binimetinib para obtener orientación. Prolongación del intervalo QT: Se ha observado la prolongación del intervalo QT en pacientes tratados con inhibidores de BRAF. No se ha realizado ningún estudio exhaustivo para evaluar el potencial de prolongación del intervalo QT de encorafenib. En general, los resultados del tratamiento con encorafenib en monoterapia indican que el fármaco puede provocar un leve aumento del ritmo cardiaco. Los resultados agrupados de los estudios de combinación de encorafenib con binimetinib a las dosis recomendadas, así como un estudio de encorafenib en monoterapia, indican que el fármaco puede provocar un ligero aumento del intervalo QTc (ver sección 5.1 de la Ficha Técnica). No hay datos suficientes para excluir una exposición clínicamente significativa dependiente de la prolongación del intervalo QT. Debido al posible riesgo de prolongación del intervalo QTc, se recomienda corregir las anomalías electrolíticas en suero, incluidos los niveles de magnesio y potasio, y controlar los factores de riesgo de prolongación del intervalo QTc (p. ej., insuficiencia cardiaca congestiva, bradiarritmias) antes de comenzar el tratamiento y durante el tratamiento. Se recomienda realizar un electrocardiograma (ECG) antes de comenzar el tratamiento con encorafenib, un mes después del inicio y luego cada 3 tres meses aproximadamente, o con más frecuencia si está clínicamente indicado, mientras dure el tratamiento. Si se produce una prolongación del intervalo QTc, se puede manejar con una reducción de la dosis, la interrupción o la suspensión del tratamiento, la corrección de las anomalías electrolíticas y el control de los factores de riesgo (ver sección 3.2). Nuevas neoplasias malignas primarias: Se han observado nuevas neoplasias malignas primarias, cutáneas y no cutáneas, en pacientes tratados con inhibidores de BRAF, las cuales también se pueden producir cuando se administra encorafenib (ver sección 3.8). Neoplasias malignas cutáneas: En pacientes tratados con inhibidores de BRAF, como encorafenib, se han observado neoplasias malignas cutáneas como el carcinoma de células escamosas de la piel (CCEP), incluido el queratoacantoma. Se han observado nuevos melanomas primarios en pacientes tratados con inhibidores de BRAF, como encorafenib (ver sección 3.8). Se debe realizar una evaluación dermatológica previa al inicio del tratamiento con encorafenib, cada 2 meses mientras dure el tratamiento y hasta 6 meses después de la suspensión del tratamiento. Las lesiones sospechosas se deben tratar mediante resección dermatológica y evaluación anatomopatológica. Se debe indicar a los pacientes que informen inmediatamente al médico si observan cualquier lesión cutánea nueva. El tratamiento con encorafenib debe continuar sin ninguna modificación de la dosis. Neoplasias malignas no cutáneas: Teniendo en cuenta su mecanismo de acción, encorafenib puede promover el desarrollo de neoplasias malignas relacionadas con la activación del oncogen RAS por mutación u otros mecanismos. Los pacientes que reciben encorafenib se deben someter a una exploración de cabeza y cuello, una tomografía computarizada (TC) de tórax/abdomen, exámenes anales, y pélvicos (en el caso de las mujeres) y hemograma completo, antes del inicio, durante y al final del tratamiento, cuando esté clínicamente indicado. Se debe considerar la suspensión permanente del tratamiento con encorafenib en pacientes que desarrollen neoplasias malignas no cutáneas positivas para mutaciones de RAS. Se debe evaluar con precaución la relación beneficio-riesgo antes de administrar encorafenib a pacientes con un cáncer previo o simultáneo relacionado con una mutación de RAS. Anomalías de las analíticas hepáticas: Se han observado anomalías de las analíticas hepáticas, como elevaciones de la AST y la ALT, durante el tratamiento con encorafenib (ver sección 3.8). Las anomalías analíticas hepáticas se deben vigilar antes de iniciar el tratamiento con encorafenib, al menos una vez al mes durante los primeros 6 meses de tratamiento y, posteriormente, cuando esté clínicamente indicado. Las anomalías analíticas hepáticas se deben controlar con una interrupción o reducción de la dosis, o la suspensión del tratamiento (ver sección 3.2). Insuficiencia hepática: Dado que encorafenib se metaboliza y elimina principalmente por vía hepática, los pacientes con insuficiencia hepática de leve a grave pueden ver aumentada su exposición al fármaco por encima del intervalo de exposición de variabilidad interindividual (ver sección 5.2 de la Ficha Técnica). En ausencia de datos clínicos, no se recomienda encorafenib en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Encorafenib se debe administrar con precaución en dosis de 300 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia hepática leve (ver sección 3.2). Se recomienda un control más exhaustivo de las toxicidades relacionadas con encorafenib en pacientes con insuficiencia hepática leve, que incluya reconocimiento clínico y pruebas de función hepática y realizar ECG cuando esté clínicamente indicado, durante el tratamiento. Insuficiencia renal: No hay datos disponibles de pacientes con insuficiencia renal grave (ver la sección 3.2). Encorafenib se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave. Se han notificado con frecuencia elevaciones de la creatinina durante el tratamiento con encorafenib en monoterapia o combinado con binimetinib o cetuximab. Los casos observados de fallo renal, como lesión renal aguda e insuficiencia renal, en general se asociaron a vómitos y deshidratación. Otros factores que contribuyen son la diabetes y la hipertensión. Se debe vigilar la creatinina en sangre cuando esté clínicamente indicado, y controlarse la elevación de la creatinina mediante modificaciones de la dosis o suspensión del tratamiento (ver tabla 4 en la sección 3.2). Los pacientes se deben asegurar de realizar una ingesta adecuada de líquidos durante el tratamiento. Efectos de otros medicamentos sobre encorafenib: Se debe evitar el uso de inhibidores potentes del CYP3A durante el tratamiento con encorafenib. Si es necesario el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A, por seguridad se debe controlar de forma atenta a los pacientes (ver sección 3.5). Se debe tener precaución si se administran de forma concomitante inhibidores moderados del CYP3A con encorafenib. 3.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Efectos de otros medicamentos sobre encorafenib. Encorafenib se metaboliza principalmente por la CYP3A4. Inhibidores de la CYP3A4: La administración concomitante de inhibidores moderados (diltiazem) y potentes (posaconazol) de la CYP3A4 con dosis únicas de encorafenib en voluntarios sanos provocó un incremento de 2 y 3 veces del área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC), respectivamente, y un aumento del 44,6% y 68,3% en la concentración máxima de encorafenib (C_máx), respectivamente. Las predicciones basadas en modelos indican que el efecto de posaconazol tras la administración repetida puede ser similar para el AUC (aumento de 3 veces) y ligeramente mayor para la C_máx (aumento de 2,7 veces). Las predicciones basadas en modelos para ketoconazol sugieren un incremento de 5 veces para el AUC, aproximadamente, y de 3 a 4 veces para la C_máx de encorafenib después de la administración de encorafenib 450 y 300 mg CD, respectivamente. Por consiguiente, se debe evitar la administración concomitante de encorafenib con inhibidores potentes de la CYP3A4 (debido al aumento de la exposición a encorafenib y el posible incremento de la toxicidad; ver sección 5.2 de la Ficha Técnica). Algunos ejemplos de inhibidores potentes de la CYP3A4 incluyen, pero no se limitan a, ritonavir, itraconazol, claritromicina, telitromicina, posaconazol y el zumo de pomelo. Si es inevitable el uso concomitante de inhibidores potentes del sistema enzimático CYP3A, por seguridad se debe controlar de manera atenta a los pacientes. La administración concomitante de inhibidores moderados de la CYP3A4 debe hacerse con precaución. Algunos ejemplos de inhibidores moderados de la CYP3A4 son, entre otros: amiodarona, eritromicina, fluconazol, diltiazem, amprenavir e imatinib. Cuando se administra de forma concomitante encorafenib con un inhibidor moderado del CYP3A, por seguridad se debe controlar de manera atenta a los pacientes. Inductores de la CYP3A4: La administración concomitante de encorafenib con un inductor de la CYP3A4 no se ha evaluado en ningún estudio clínico; sin embargo, es probable que la exposición a encorafenib se vea reducida y, por consiguiente, su eficacia puede resultar comprometida. Algunos ejemplos de inductores moderados o potentes de la CYP3A4 incluyen, pero no se limitan a, carbamazepina, rifampicina, fenitoína e hipérico (hierba de san Juan). Se debe considerar el uso de fármacos alternativos sin capacidad o con una capacidad mínima de inducir el CYP3A. Efectos de encorafenib sobre otros medicamentos: Sustratos del CYP: Encorafenib es tanto inductor como inhibidor de la CYP3A4. El uso concomitante con fármacos que sean sustratos de la CYP3A4 (p. ej., anticonceptivos hormonales) puede aumentar la toxicidad o restar eficacia a estos fármacos. La administración concomitante de fármacos que sean sustratos de la CYP3A4 se debe hacer con precaución. Encorafenib es un inhibidor de la UGT1A1. El uso concomitante de fármacos que sean sustratos de la UGT1A1 (p. ej., raltegravir, atorvastatina y dolutegravir) puede aumentar su exposición y, por consiguiente, se deben administrar con precaución. Efecto de encorafenib sobre binimetinib: Aunque encorafenib es un inhibidor reversible relativamente potente de la UGT1A1, no se han observado diferencias clínicas en la exposición a binimetinib cuando este se administra de forma concomitante con encorafenib. Sustratos transportadores: In vivo, encorafenib es un inhibidor de OATP1B1, OATP1B3 y/o BCRP. La coadministración de encorafenib con sustratos de OATP1B1, OATP1B3 o BCRP (como rosuvastatina, atorvastatina, metotrexato) puede producir un aumento de las concentraciones (ver sección 5.2 en la Ficha Técnica). In vitro, encorafenib es un inhibidor potencial de cierto número de otros transportadores. Los fármacos que son sustratos de los transportadores renales OAT1, OAT3, OCT2 (como furosemida o penicilina) o sustratos de los transportadores hepáticos OCT1 (como bosentan) o sustratos de P-gp (p. ej., posaconazol) también pueden ver aumentada su exposición. Por consiguiente, estos fármacos, sustratos de transportadores, se deben administrar con precaución. 3.6 Fertilidad, embarazo y lactancia: Mujeres en edad fértil/anticoncepción femenina: Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con encorafenib y hasta 1 mes después de la última dosis. Encorafenib puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos hormonales (ver sección 3.5). Por lo tanto, las pacientes que utilicen anticoncepción hormonal deben usar un método adicional o alternativo, como un método de barrera (p. ej., preservativo), durante el tratamiento con encorafenib y hasta 1 mes como mínimo tras finalizar el tratamiento. Embarazo: No hay datos relativos al uso de encorafenib en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3 en la Ficha Técnica). No se recomienda utilizar encorafenib durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Si la paciente utiliza encorafenib durante el embarazo o se queda embarazada durante el tratamiento, debe ser informada de los daños potenciales para el feto. Lactancia: Se desconoce si encorafenib o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con encorafenib tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre. Fertilidad: No existen datos relativos a los efectos de encorafenib sobre la fertilidad en humanos. En los estudios con animales se ha visto que el uso de encorafenib puede afectar a la fertilidad de los machos con capacidad reproductiva (ver sección 5.3 en la Ficha Técnica). Puesto que se desconoce la relevancia clínica de estas observaciones, se debe informar a los pacientes del posible riesgo para la espermatogénesis. 3.7     Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La influencia de encorafenib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se han notificado alteraciones visuales en algunos pacientes tratados con encorafenib durante los estudios clínicos. Se debe indicar a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si sufren alteraciones visuales o cualquier otra reacción adversa que pueda afectar a su capacidad para conducir y utilizar máquinas (ver las secciones 3.4 y 3.8). 3.8 Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad: La seguridad de encorafenib (450 mg una vez al día por vía oral) en combinación con binimetinib (45 mg dos veces al día por vía oral) se evaluó en 274 pacientes con melanoma no resecable o metastásico y mutación BRAF V600 (en adelante, «población global con Combo 450»), en dos estudios de fase II (CMEK162X2110 y CLGX818X2109) y un estudio de fase III (CMEK162B2301, Parte 1). A la dosis recomendada (n = 274) en pacientes con melanoma no resecable o metastásico, las reacciones adversas más frecuentes (>25 %) en los pacientes tratados con encorafenib junto con binimetinib fueron: fatiga, náuseas, diarrea, vómitos, desprendimiento de retina, dolor abdominal, artralgia, elevación de la CK en sangre y mialgias. La seguridad de encorafenib (300 mg una vez al día por vía oral) en combinación con binimetinib (45 mg dos veces al día por vía oral) se evaluó en 257 pacientes con melanoma no resecable o metastásico y mutación BRAF V600 (en adelante, «población global con Combo 300»), en el estudio de fase III (CMEK162B2301, Parte 2). Las reacciones adversas más frecuentes (>25%) en los pacientes tratados con encorafenib 300 mg administrado junto con binimetinib fueron fatiga, náuseas y diarrea. El perfil de seguridad de encorafenib en monoterapia (300 mg una vez al día por vía oral) se basa en los datos de 217 pacientes con melanoma no resecable o metastásico y mutación BRAF V600 (en adelante, «población global de encorafenib 300»). Las reacciones adversas medicamentosas (RAM) notificadas con más frecuencia (>25 %) con encorafenib 300 fueron: hiperqueratosis, alopecia, EPP, fatiga, erupción, artralgia, piel seca, náuseas, mialgias, cefalea, vómitos y prurito. La seguridad de encorafenib (300 mg una vez al día por vía oral) en combinación con cetuximab (dosificado según su ficha técnica) se evaluó en 216 pacientes con cáncer colorrectal metastásico con mutación BRAF V600E, basado en el estudio de fase III ARRAY-818-302. Las reacciones adversas más frecuentes (>25%) notificadas en esta población fueron: fatiga, náuseas, diarrea, dermatitis acneiforme, dolor abdominal, artralgia / dolor musculoesquelético, disminución del apetito, erupción cutánea y vómitos. La tasa de interrupción de todos los fármacos del estudio debido a cualquier reacción adversa fue del 1,9% en pacientes tratados con encorafenib 300 mg en combinación con cetuximab. Tabla de reacciones adversas: Las reacciones adversas se presentan a continuación de acuerdo con la clasificación de órganos del sistema MedDRA y de acuerdo con su frecuencia, mediante la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1.000 a <1/100), raras (de ³1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad, dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 5:          Reacciones adversas

^* términos compuestos que incluyen más de un término preferente.

^a incluye, pero no limitado a, queratoacantoma y carcinoma de células escamosas.

^b incluye, pero no limitado a, angioedema, hipersensibilidad a fármacos, hipersensibilidad, vasculitis por hipersensibilidad, urticaria y reacción anafiláctica.

^c incluye trastorno del nervio facial, parálisis facial y paresis facial.

^d incluye, pero no limitado a, extrasístoles y taquicardia sinusal.

^e incluye eritema, eritema generalizado y eritema plantar.

^f incluye dermatitis exfoliativa, exfoliación de la piel y erupción exfoliativa.

^g incluye mialgia, fatiga muscular, lesión muscular, espasmo muscular y debilidad muscular.

^h incluye disfunción del ventrículo izquierdo, disminución de la fracción de eyección, insuficiencia cardíaca y fracción de eyección anómala.

ⁱ incluye hemorragia en distintos órganos, como hemorragia cerebral.

^j incluye, pero no limitado a, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda, embolia, tromboflebitis, tromboflebitis superficial y trombosis.

^k incluye colitis, colitis ulcerosa, enterocolitis y proctitis.

^l incluye mialgia, debilidad muscular, espasmo muscular, lesión muscular, miopatía y miositis.

 ^m incluye, pero no limitado a, retención de líquidos, edema periférico y edema localizado.

Cuando encorafenib se utilizó a una dosis de 300 mg una vez al día en combinación con binimetinib 45 mg dos veces al día (Combo 300) en el estudio CMEK162B2301-Parte 2, la frecuencia fue inferior comparado con la población global con Combo 450 para las siguientes reacciones adversas: anemia, neuropatía periférica, hemorragia, hipertensión, prurito (frecuente); y colitis, amilasa elevada y lipasa elevada (poco frecuente). Descripción de determinadas reacciones adversas: Neoplasias malignas cutáneas. Carcinoma de células escamosas de la piel: Melanoma: En la población global con Combo 450, se observaron CCEP, incluyendo queratoacantomas, en el 3,3% (9/274) de los pacientes. La mediana del tiempo hasta la aparición del primer acontecimiento de CCEP (de cualquier grado) fue de 6,5 meses (intervalo de 1,0 a 22,8 meses). En la población global de encorafenib 300, se notificaron CCEP en el 7,4% (16/217) de los pacientes. En el caso de los pacientes del estudio de fase III (CMEK162B2301) que desarrollaron CCEP, la mediana del tiempo hasta la aparición del primer acontecimiento (de cualquier Grado) fue de 2,3 meses (intervalo de 0,3 a 12,0 meses). Cáncer colorrectal: En pacientes tratados con encorafenib 300 mg en combinación con cetuximab, se observó CCEP, incluido el queratoacantoma, en el 1,4% (3/216) de los pacientes. Los tiempos para el primer evento de CCEP (de cualquier grado) fueron de 0,5, 0,6 y 3,6 meses para estos 3 pacientes. Nuevo melanoma primario: Melanoma: En la población global de encorafenib 300, se produjeron acontecimientos de nuevo melanoma primario en el 4,1% (9/217) de los pacientes, notificado como de Grado 1 en el 1,4% (3/217) de los pacientes, de Grado 2 en el 2,1% (4/217) de los pacientes, de Grado 3 en el 0,5% (1/217) de los pacientes y de Grado 4 en el 0,5% (1/217) de los pacientes. Cáncer colorrectal: En pacientes tratados con encorafenib 300 mg en combinación con cetuximab, se produjeron acontecimientos de nuevo melanoma primario en el 1,9% (4/216) de los pacientes, notificado como de Grado 2 en el 0,9% (2/216) de los pacientes y de Grado 3 en el 0,9% (2/216) de los pacientes. Acontecimientos oculares: Melanoma: En la población global con Combo 450, se notificó uveítis en el 4,4% (12/274) de los pacientes, siendo de Grado 1 en el 0,4% (1/274) de los pacientes, de Grado 2 en el 3,6% (10/274) de los pacientes y de Grado 3 en el 0,4% (1/274) de los pacientes. Se notificó alteración visual, como visión borrosa y disminución de la agudeza visual, en el 21,5% (59/274) de los pacientes. La uveítis y la alteración visual fueron por lo general reversibles. Se produjo DEPR en el 29,6% (81/274) de los pacientes, la mayoría de ellos presentaron Grado 1-2 y un 1,8% (5/274) presentaron Grado 3. En el estudio CMEK162B2301-Parte 2, en el grupo de Combo 300, se observó DEPR en el 12,5% (32/257) de los pacientes, con Grado 4 en el 0,4% (1/257) de los pacientes. Disfunción del ventrículo izquierdo: Se notificó DVI cuando se administró encorafenib en combinación con binimetinib en pacientes con melanoma (ver sección 4.8 de la Ficha Técnica de binimetinib). Hemorragia: Melanoma: Se observaron acontecimientos hemorrágicos en el 17,9% (49/274) de los pacientes en la población global con Combo 450. La mayoría de los acontecimientos fueron de Grado 1 o 2 (14,6 %), y el 3,3% fueron de Grado 3 o 4. En unos pocos pacientes (0,7% o 2/274) fue necesario interrumpir el tratamiento o reducir la dosis. Los acontecimientos hemorrágicos obligaron a suspender el tratamiento en el 1,1% (3/274) de los pacientes. Los acontecimientos hemorrágicos más frecuentes fueron hematuria en el 3,3% (9/274) de los pacientes, hemorragia rectal en el 2,9% (8/274) de los pacientes y hematoquecia en el 2,9% (8/274) de los pacientes. Un paciente sufrió una úlcera hemorrágica mortal con fallo multiorgánico. Se notificó hemorragia cerebral en el 1,5% (4/274) de los pacientes, con resultado de muerte en 3 pacientes. Todos los acontecimientos se produjeron en el contexto de metástasis cerebrales nuevas o que progresaron. En el estudio CMEK162B2301-Parte 2, en el grupo de Combo 300, se observaron acontecimientos hemorrágicos en un 6,6% (17/257) de los pacientes, que fueron de Grado 3-4 en un 1,6% (4/257) de los pacientes. Cáncer colorrectal: Se observaron acontecimientos hemorrágicos en el 21,3% (46/216) de los pacientes tratados con encorafenib 300 mg en combinación con cetuximab; 1,4% (3/216) de pacientes fueron acontecimientos de Grado 3 y se notificó un caso mortal. Se requirió interrupción o reducciones de dosis en el 1,9% (4/216) de los pacientes. Los acontecimientos hemorrágicos obligaron a suspender el tratamiento en 1 paciente (0,5%). Los acontecimientos hemorrágicos más frecuentes fueron epistaxis en el 6,9% (15/216) de los pacientes, hematoquecia en el 2,8% (6/216) y hemorragia rectal en el 2,8% (6/216) de los pacientes y hematuria en el 2,8% (6/216) de los pacientes. Hipertensión: Se notificó hipertensión cuando se administró encorafenib en combinación con binimetinib en pacientes con melanoma (ver sección 4.8 de la Ficha Técnica de binimetinib). Tromboembolismo venoso: Se notificó TEV cuando se administró encorafenib en combinación con binimetinib en pacientes con melanoma (ver sección 4.8 de la ficha técnica de binimetinib). Pancreatitis: Melanoma: En la población global con Combo 450, se observó elevación de las enzimas pancreáticas, la mayoría de las veces asintomática. Se notificaron elevaciones de la amilasa y la lipasa en el 3,3% (9/274) y el 5,1% (14/274) de los pacientes, respectivamente. Se notificó pancreatitis en el 0,7% (2/274) de los pacientes. Ambos pacientes sufrieron acontecimientos de Grado 3. La pancreatitis obligó a interrumpir la administración del fármaco en el 0,4% (1/274) de los pacientes. Cáncer colorrectal: En la población tratada con encorafenib 300 mg en combinación con cetuximab, se notificó pancreatitis de Grado 3 con elevaciones de la lipasa y la amilasa en 1 paciente (0,5%) y condujo a la interrupción de la dosis. Reacciones dermatológicas: Erupción: Melanoma: En la población global con Combo 450, se produjo erupción en el 19,7% (54/274) de los pacientes. La mayoría de los casos fueron leves, y se notificaron acontecimientos de Grado 3 o 4 en el 0,7% (2/274) de los pacientes. El exantema obligó a suspender el tratamiento en el 0,4% (1/274) de los pacientes, y a interrumpir la administración del fármaco o modificar la dosis en el 1,1% (3/274) de los pacientes. En la población conjunta de encorafenib 300, se notificó erupción en el 43,3% (94/217) de los pacientes. La mayoría de los casos fueron leves, y se notificaron acontecimientos de Grado 3 o 4 en el 4,6% (10/217) de los pacientes. La erupción obligó a suspender el tratamiento en el 0,5% (1/217) de los pacientes y a interrumpir la administración del fármaco o modificar la dosis en el 7,4% (16/217) de los pacientes. Cáncer colorrectal: En pacientes tratados con encorafenib 300 mg en combinación con cetuximab, se produjo erupción en el 30,6% (66/216) de los pacientes. La mayoría de los acontecimientos fueron leves, y se notificaron acontecimientos de Grado 3 en el 0,5% (1/216) de los pacientes. La erupción provocó la interrupción de la dosis en 0,5% (1/216) de los pacientes. Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (EPP): Melanoma: Se notificó EPP en el 6,2% (17/274) de los pacientes en la población global con Combo 450. Todas las reacciones adversas de EPP fueron de Grado 1 (3,3%) o Grado 2 (2,9%). Se tuvo que interrumpir o modificar la dosis en el 1,1% (3/274) de los pacientes. En el grupo de Combo 300 en la Parte 2 del estudio pivotal, se observó EPP en el 3,9% (10/257) de los pacientes, que fue de Grado 3 en el 0,4% (1/257) de los pacientes. En la población conjunta de encorafenib 300, se notificó EPP en el 51,6% (112/217) de los pacientes. La mayoría de los acontecimientos fueron leves o moderados: de Grado 1 en el 12,4% (27/217) de los pacientes, de Grado 2 en el 26,7% (58/217) de los pacientes y de Grado 3 en el 12,4% (27/217) de los pacientes. El EPP obligó a suspender el tratamiento en el 4,1% (9/217) de los pacientes y a interrumpir o modificar la dosis en el 23,0% (50/217) de los pacientes. Cáncer colorrectal: En la población tratada con encorafenib 300 mg en combinación con cetuximab, se notificó EPP en el 5,1% (11/216) de los pacientes. La mayoría de las reacciones adversas de EPP fueron de Grado 1 en 3,7% (8/216). Se notificó acontecimientos de Grado 2 en el 0,9% (2/216) de los pacientes, y de Grado 3 en el 0,5% (1/216) de los pacientes. No se requirió interrupción de la dosis, modificación de la dosis o interrupción del tratamiento. Dermatitis acneiforme: Melanoma: Se notificó dermatitis acneiforme cuando se administró encorafenib en combinación con binimetinib (ver sección 4.8 de la ficha técnica de binimetinib). Cáncer colorrectal: En pacientes tratados con encorafenib 300 mg en combinación con cetuximab, la dermatitis acneiforme ocurrió en el 33,3% (72/216) de los pacientes y fue principalmente de Grado 1 (en el 25,5% (55/216) de los pacientes) y Grado 2 (en el 6,9% (15/216) de los pacientes). Se notificó reducción o interrupción de la dosis en el 2,3% (5/216) de los pacientes. No se notificó la interrupción del tratamiento. La dermatitis acneiforme fue generalmente reversible. Fotosensibilidad: Melanoma: En la población global con Combo 450, se observó fotosensibilidad en el 4,0% (11/274) de los pacientes. La mayoría de los acontecimientos fueron de Grado 1-2, se notificaron acontecimientos de Grado 3 en el 0,4% (1/274) de los pacientes y ningún acontecimiento obligó a suspender el tratamiento. Se notificó la interrupción o modificación de la dosis en el 0,4% (1/274) de los pacientes. En la población conjunta de encorafenib 300, se notificó fotosensibilidad en el 4,1% (9/217) de los pacientes. Todos los acontecimientos fueron de Grado 1 o 2. Ningún acontecimiento requirió suspensión, modificación o interrupción de la dosis. Paresis facial: Melanoma: En la población global con Combo 450, se produjo paresis facial en el 0,7% (2/274) de los pacientes, incluido el Grado 3 en el 0,4% (1/274) de los pacientes. Los acontecimientos fueron reversibles y ningún acontecimiento dio lugar a la suspensión del tratamiento. Se notificó interrupción o modificación de la dosis en el 0,4% (1/274) de los pacientes. En la población conjunta de encorafenib 300, se observó paresis facial en el 7,4% (16/217) de los pacientes. La mayoría de los acontecimientos fueron leves o moderados: Grado 1 en 2,3% (5/217), Grado 2 en 3,7% (8/217) y Grado 3 en 1,4% (3/217) de los pacientes. La mediana del tiempo hasta el inicio del primer evento de paresis facial fue de 0,3 meses (rango de 0,1 a 12,1 meses). La paresis facial, en general, fue reversible y obligó a la suspensión del tratamiento en el 0,9% (2/217). Se notificó interrupción o modificación de la dosis en 3,7% (8/217) y se notificó tratamiento sintomático que incluía corticosteroides en 5,1% (11/217) de los pacientes. Elevación de la CK y rabdomiolisis: Se notificó elevación de la CK y rabdomiolisis cuando se administró encorafenib en combinación con binimetinib en pacientes con melanoma (ver sección 4.8 de la ficha técnica de binimetinib). Disfunción renal: Melanoma: En la población global con Combo 450, se observó un leve aumento asintomático de la creatinina en sangre, principalmente de Grado 1, en el 6,2% (17/274) de los pacientes que recibieron Combo 450 mg. La incidencia de elevaciones de Grado 3 o 4 fue del 0,7% (2/274). Se notificaron acontecimientos de fallo renal, como lesión renal aguda e insuficiencia renal, en el 3,3% (9/274) de los pacientes tratados con la combinación de encorafenib y binimetinib, con acontecimientos de Grado 3 o 4 en el 2,2% (6/274) de los pacientes. El fallo renal fue por lo general reversible al interrumpir la administración del fármaco, rehidratar al paciente y adoptar otras medidas de soporte. Cáncer colorrectal: Se notificó elevación de la creatinina en sangre en el 2,8% (6/216) de los pacientes tratados con encorafenib 300 mg en combinación con cetuximab. Todos fueron leves, excepto un acontecimiento de Grado 4. Los acontecimientos de insuficiencia renal fueron de Grado 3 o 4 y se notificaron como lesión renal aguda en el 1,9% (4/216) de los pacientes y fallo renal en el 0,5% (1/216) de los pacientes. Anomalías de las analíticas hepáticas: Melanoma: Las incidencias de anomalías de las analíticas hepáticas en la población global con Combo 450 se indican a continuación: —Elevación de transaminasas: 15,7% (43/274) global; Grado 3 o 4: 5,5% (15/274). —Elevación de la GGT: 14,6% (40/274) global; Grado 3 o 4: 8,4% (23/274). En el estudio CMEK162B2301-Parte 2, en el grupo de Combo 300, la incidencia de anomalías de las analíticas hepáticas fue: —Elevación de transaminasas: 13,2% (34/257) global; Grado 3 o 4: 5,4% (14/257). —Elevación de la GGT: 14,0% (36/257) global; Grado 3 o 4: 4,7% (12/257). Cáncer colorrectal: La incidencia de aumento de las transaminasas en pacientes tratados con encorafenib 300 mg en combinación con cetuximab fue del 8,8% (19/216) de los pacientes, con Grado 3 o 4 en el 1,4% (3/216) de los pacientes. Trastornos gastrointestinales: Melanoma: En la población global con Combo 450, se observó diarrea en el 38% (104/274) de los pacientes, que fue de Grado 3 o 4 en el 3,3% (9/274) de los pacientes. La diarrea obligó a suspender el tratamiento en el 0,4% de los pacientes y a interrumpir la administración o modificar la dosis en el 4,4% de los pacientes. Se produjo estreñimiento en el 24,1% (66/274) de los pacientes, que fue de Grado 1 o 2. Se notificó dolor abdominal en el 27,4% (75/274) de los pacientes, que fue de Grado 3 en el 2,6% (7/274) de los pacientes. Sufrieron náuseas el 41,6% (114/274) de los pacientes, con acontecimientos de Grado 3 o 4 en el 2,6% (7/274) de los pacientes. Sufrieron vómitos el 28,1% (77/274) de los pacientes, con acontecimientos de Grado 3 o 4 en el 2,2% (6/274) de los pacientes. En el estudio CMEK162B2301-Parte 2, en el grupo de Combo 300, se observaron náuseas en el 27,2% (70/257) de los pacientes, que fueron de Grado 3 en el 1,6% (4/257) de los pacientes. Se produjeron vómitos en el 15,2% (39/257) de los pacientes, que fueron de Grado 3 en el 0,4% (1/257) de los pacientes. Se produjo diarrea en el 28,4% (73/257) de los pacientes, que fue de Grado 3 en el 1,6% (4/257) de los pacientes. Cáncer colorrectal: En pacientes tratados con encorafenib 300 mg en combinación con cetuximab, se observó diarrea en el 38,4% (83/216) de los pacientes que fue de Grado 3 en el 2,8% (6/216) de los pacientes. La diarrea obligó a suspender el tratamiento en el 0,5% (1/216) de los pacientes y la interrupción  o modificación de la dosis en el 3,7% (8/216) de los pacientes. Se notificó dolor abdominal en el 36,6% (79/216) de los pacientes que fue de grado 3 en el 5,1% (11/216) de los pacientes. Tuvieron náuseas el 38,0% (82/216) de los pacientes con acontecimientos de Grado 3 en el 0,5% (1/216) de los pacientes. Se produjeron vómitos en el 27,3% (59/216) de los pacientes con acontecimientos de Grado 3 en el 1,4% (3/216) de los pacientes. El estreñimiento apareció en el 18,1% (39/216) de los pacientes y fue de Grado 1 o 2. En general, los trastornos gastrointestinales se controlaron con el tratamiento habitual. Anemia: Melanoma: En la población global con Combo 450, se notificó anemia en el 19,7% (54/274) de los pacientes, con Grado 3 o 4 en el 4,7% (13/274) de los pacientes. Ningún paciente tuvo que suspender el tratamiento debido a la anemia, aunque en el 1,5% (4/274) fue necesario interrumpir la administración o modificar la dosis. En el estudio CMEK162B2301-Parte 2, en el grupo de Combo 300, se observó anemia en el 9,7% (25/257) de los pacientes, que fue de Grado 3-4 en el 2,7% (7/257) de los pacientes. Dolor de cabeza: Melanoma: En la población global con Combo 450, se produjo dolor de cabeza en el 21,5% (59/274) de los pacientes, que fue de Grado 3 en el 1,5% (4/274) de los pacientes. En el estudio CMEK162B2301-Parte 2, en el grupo de Combo 300, se notificó dolor de cabeza en un 12,1% (31/257) de los pacientes, que fue de Grado 3 en el 0,4% (1/257) de los pacientes. Cáncer colorrectal: En pacientes tratados con encorafenib 300 mg en combinación con cetuximab, se produjo dolor de cabeza en un 20,4% (44/216) de los pacientes y fue de Grado 1 o 2. Fatiga: Melanoma: En la población global con Combo 450, se produjo fatiga en el 43,8% (120/274) de los pacientes, que fue de Grado 3 en el 2,9% (8/274) de los pacientes. En el estudio CMEK162B2301-Parte 2, en el grupo de Combo 300, se observó fatiga en un 33,5% (86/257) de los pacientes, con acontecimientos de Grado 3-4 en el 1,6% (4/257) de los pacientes. Cáncer colorrectal: En pacientes tratados con encorafenib 300 mg en combinación con cetuximab, se notificó fatiga en un 56,9% (123/216) de los pacientes, con acontecimientos de Grado 3 en el 7,9% (17/216) de los pacientes. Poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada: Melanoma: En la población global con Combo 450 (n = 274), 194 pacientes (70,8%) eran menores de 65 años, 65 pacientes (23,7%) tenían entre 65 y 74 años y 15 pacientes (5,5%) tenían más de 75 años. No se observaron diferencias globales en cuanto a seguridad y eficacia entre los pacientes ancianos (≥65 años) y los más jóvenes. La proporción de pacientes que experimentó un efecto adverso (EA) y un efecto adverso grave (EAG) fue similar en pacientes con <65 años y en aquellos con ≥65 años. Los EAs más comunes registrados con mayor incidencia en pacientes con ≥65 años en comparación con los pacientes de <65 años incluyeron la diarrea, el prurito, y la elevación de la GGT y la fosfatasa alcalina. Cáncer colorrectal: En pacientes tratados con encorafenib 300 mg en combinación con cetuximab (n = 216), 134 pacientes (62%) tenían <65 años, 62 pacientes (28,7%) tenían 65-74 años y 20 pacientes (9,3%) tenían ≥ 75 años. Los efectos adversos más comunes notificados con una mayor incidencia en pacientes de ≥ 65 años en comparación con pacientes de <65 años incluyeron anemia, astenia, disminución del apetito y disnea. Tanto en las poblaciones de melanoma como de cáncer colorrectal, debido a un número muy pequeño de pacientes tratados en el subgrupo de edad de pacientes con edad ≥ 75 años, no se pudieron evaluar las diferencias en la incidencia de EA en comparación con pacientes con edad <75 años. Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es. 3.9 Sobredosis: Síntomas: Con dosis de encorafenib comprendidas entre 600 y 800 mg una vez al día, se observó disfunción renal (hipercreatinemia de Grado 3) en 3 de 14 pacientes. La administración más alta de encorafenib se debió a un error posológico en un paciente, que tomó 600 mg dos veces al día durante 1 día (dosis total de 1200 mg). Las reacciones adversas comunicadas por este paciente fueron acontecimientos de Grado 1 de náuseas, vómitos y visión borrosa, que se resolvieron a posteriori. Tratamiento: No existe un tratamiento específico para la sobredosis de encorafenib. Puesto que encorafenib se une moderadamente a las proteínas plasmáticas, es probable que la hemodiálisis no sea eficaz para el tratamiento de la sobredosis. No hay un antídoto conocido para encorafenib. En caso de sobredosis, se debe interrumpir la administración de encorafenib y vigilar la función renal y las posibles reacciones adversas. Si es necesario, se administrará tratamiento sintomático y de soporte.

No procede.

Ninguna especial.

PIERRE FABRE MEDICAMENT, Les Cauquillous, 81500 Lavaur, Francia.

PARA LA INDICACIÓN: En combinación con binimetinib en adultos para el tratamiento del melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600: Braftovi 50 mg cápsulas duras: Caja con 28 cápsulas: PVP: 796,14€ y PVP IVA: 827,98€. Braftovi 75 mg cápsulas duras: Caja con 42 cápsulas: PVP: 1.721,42€ y PVP IVA: 1.790,27€. “Comprobar PVP”. RÉGIMEN Y CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN: Con receta médica. Diagnóstico Hospitalario. Financiado por el Sistema Nacional de Salud. PARA LA INDICACIÓN: En combinación con cetuximab, para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) con mutación BRAF V600E, que han recibido terapia sistémica previa: Está pendiente la obtención del precio, así como el régimen y condiciones de prescripción y dispensación.

Mektovi 15 mg comprimidos recubiertos con película.

Cada comprimido, recubierto con película, contiene 15 mg de binimetinib. Excipiente con efecto conocido: Cada comprimido, recubierto con película, contiene 133,5 mg de lactosa monohidrato.

3.1 Indicaciones terapéuticas: Binimetinib en combinación con encorafenib está indicado en pacientes adultos para el tratamiento del melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600 (ver la sección 3.4). 3.2 Posología y forma de administración: El tratamiento con binimetinib en combinación con encorafenib se debe iniciar y supervisar bajo la responsabilidad de un médico con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos. Posología: La dosis recomendada de binimetinib es de 45 mg (tres comprimidos de 15 mg) dos veces al día, lo que corresponde a una dosis total diaria de 90 mg, con una diferencia aproximada de 12 horas entre tomas. Modificación de la dosis: Para controlar las reacciones adversas, puede ser necesario reducir la dosis, interrumpir temporalmente la administración o suspender el tratamiento (ver a continuación, las tablas 1 y 2). Para pacientes que reciben 45 mg de binimetinib dos veces al día, la dosis reducida de binimetinib recomendada es de 30 mg dos veces al día. No se recomiendan reducciones de la dosis por debajo de 30 mg dos veces al día. El tratamiento se debe suspender si el paciente no tolera la dosis de 30 mg dos veces al día por vía oral. Si las reacciones adversas que obligaron a reducir la dosis se han controlado eficazmente, se puede considerar la posibilidad de volverla a subir la dosis a 45 mg dos veces al día. No se recomienda subir de nuevo la dosis a 45 mg dos veces al día cuando lo que obligó a reducirla fue una disfunción del ventrículo izquierdo (DVI) o cualquier toxicidad de Grado 4. En las tablas 1 y 2, a continuación, se indican las modificaciones de dosis recomendadas en caso de reacciones adversas. Si se produce toxicidad relacionada con el tratamiento cuando se utiliza binimetinib en combinación con encorafenib, ambos tratamientos deben reducirse, interrumpirse o suspenderse de manera simultánea. Las excepciones en las que solo es necesario reducir la dosis de encorafenib (reacciones adversas relacionadas principalmente con encorafenib) son: el síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (EPP), la uveítis, la iritis e iridociclitis, y intervalo QTc prolongado. Si se produce alguna de estas toxicidades, ver sección 4.2 de la ficha técnica de encorafenib para obtener instrucciones sobre la modificación de la dosis del encorafenib. Si se interrumpe de forma temporal la administración de binimetinib, se debe reducir la dosis de encorafenib a 300 mg una vez al día mientras dure la interrupción de binimetinib (ver las tablas 1 y 2), ya que encorafenib no es bien tolerado a dosis de 450 mg en monoterapia. Si se suspende de forma permanente la administración de binimetinib, se debe suspender el tratamiento con encorafenib. Si se interrumpe de forma temporal la administración de encorafenib (ver sección 4.2 de la ficha técnica de encorafenib), se debe interrumpir también la de binimetinib. Si se suspende de manera permanente la administración de encorafenib, se debe suspender también la de binimetinib. ara obtener más información sobre la posología y las modificaciones de dosis recomendadas de encorafenib, ver sección 4.2 de la ficha técnica de encorafenib.

^a Criterios Terminológicos Comunes para Acontecimientos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos (NCI- CTCAE, por sus siglas en inglés) versión 4.03

Tabla 2:      Modificaciones de la dosis recomendada para binimetinib (utilizado en combinación con encorafenib) para otras reacciones adversas

Duración del tratamiento: El tratamiento continuará hasta que el paciente deje de obtener beneficios del mismo o hasta la aparición de toxicidad inaceptable. Dosis olvidadas: Si se olvida una dosis de binimetinib, no debe tomarla si faltan menos de 6 horas hasta la toma programada de la dosis siguiente. Vómitos: Si el paciente sufre vómitos tras la administración de binimetinib, no debe tomar una dosis adicional, sino esperar hasta la siguiente dosis programada. Poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada: No son necesarios ajustes de la dosis para pacientes mayores de 65 años. Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A). Dado que el encorafenib no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) o grave (Child Pugh C), no se recomienda la administración de binimetinib en estos pacientes. (ver sección 4.2 de la ficha técnica de encorafenib). Insuficiencia renal: No se recomiendan ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Población pediátrica: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de binimetinib en niños y adolescentes. No se dispone de datos. Forma de administración: Mektovi es para vía oral. Los comprimidos deben tragarse enteros con agua. Pueden tomarse con o sin alimentos. 3.3 Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. 3.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo: Binimetinib se debe administrar en combinación con encorafenib. Para obtener más información sobre las advertencias y precauciones relativas al tratamiento con encorafenib, ver sección 4.4 de la ficha técnica de encorafenib. Prueba de la mutación del gen BRAF: Antes de iniciar el tratamiento con binimetinib en combinación con encorafenib, se debe confirmar que los pacientes presentan la mutación BRAF V600 mediante una prueba validada. La eficacia y seguridad de binimetinib en combinación con encorafenib solo se ha establecido en pacientes con tumores que expresan las mutaciones BRAF V600E y V600K. Binimetinib en combinación con encorafenib no se debe utilizar en pacientes con melanoma maligno sin mutaciones del gen BRAF. Binimetinib combinado con encorafenib en pacientes cuya enfermedad ha progresado a un inhibidor de BRAF:  Hay datos limitados relativos al uso de la combinación de binimetinib y encorafenib en pacientes cuyo melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600 ha progresado a un inhibidor de BRAF previo. Estos datos muestran que la eficacia de la combinación sería menor en estos pacientes. Binimetinib combinado con encorafenib en pacientes con metástasis cerebrales. Hay datos sobre eficacia limitados relativos a la combinación de binimetinib y encorafenib en pacientes con melanoma con mutación BRAF V600 que presentan metástasis cerebrales. Disfunción del ventrículo izquierdo (DVI): La administración de binimetinib puede producir DVI, definida como una disminución sintomática o asintomática de la fracción de eyección. Se recomienda evaluar la FEVI mediante ecocardiograma o ventriculografía con radionúclidos (MUGA) antes de comenzar el tratamiento con binimetinib, 1 mes después del inicio y luego cada 3 meses, aproximadamente, o con más frecuencia si está clínicamente indicado, mientras dure el tratamiento. Si se produce reducción de la FEVI, se puede abordar con una reducción de la dosis, la interrupción o suspensión del tratamiento (ver sección 3.2). No se ha confirmado la seguridad de binimetinib en combinación con encorafenib en pacientes con FEVI basal por debajo del 50 % o bien por debajo del LIN institucional. Por consiguiente, binimetinib se debe utilizar con precaución en estos pacientes; se suspenderá el tratamiento ante una disfunción ventricular izquierda sintomática, una disfunción de la FEVI de Grado 3 o 4 o un descenso absoluto de la FEVI ≥10 % respecto al valor inicial, y se evaluará la FEVI cada 2 semanas hasta la recuperación. Hemorragia: La administración de binimetinib puede provocar hemorragias, incluidos aconteciminetos hemorrágicos mayores (ver sección 3.8). El riesgo de hemorragia puede incrementarse con el uso concomitante de tratamientos anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios. Los acontecimientos hemorrágicos de Grado ≥3 se deben tratar mediante la reducción de la dosis, la interrupción o suspensión del tratamiento (ver tabla 2 en la sección 3.2) y como esté clínicamente indicado. Toxicidad ocular: La administración de binimetinib puede provocar toxicidad ocular, como DEPR y OVR. Se ha notificado también uveítis, como iridociclitis e iritis, en pacientes tratados con binimetinib en combinación con encorafenib (ver sección 3.8). No se recomienda la administración de binimetinib a pacientes con antecedentes de OVR. No se ha estudiado la seguridad de binimetinib en pacientes con factores predisponentes para OVR, como: glaucoma no controlado, hipertensión ocular, diabetes mellitus no controlada o antecedentes de síndromes de hiperviscosidad o hipercoagulabilidad. Por tanto, binimetinib se debe administrar con precaución a estos pacientes. Los pacientes se deben someter a controles en cada consulta para detectar posibles trastornos visuales nuevos o un empeoramiento de los ya existentes. Si se identifican síntomas de trastornos visuales nuevos o un empeoramiento de los ya existentes, como disminución de la visión central, visión borrosa o pérdida de visión, se recomienda realizar rápidamente una exploración oftalmológica. Si se produce DEPR sintomático, se puede controlar con una reducción de la dosis, la interrupción o suspensión del tratamiento (ver tabla 1 en la sección 3.2). El tratamiento con binimetinib se debe suspender de forma permanente si se produce OVR (ver tabla 1 en la sección 3.2). Si, durante el tratamiento, el paciente presenta uveítis, ver sección 4.2 de la ficha técnica de encorafenib para obtener indicaciones. Elevación de la CK y rabdomiólisis: Se han observado elevaciones asintomáticas de la CK en pacientes tratados con binimetinib (ver sección 3.8), y se han notificado casos poco frecuentes de rabdomiolisis. Se deben extremar las precauciones en pacientes con trastornos neuromusculares asociados a una elevación de la CK y rabdomiolisis. Se deben controlar mensualmente los niveles de CK y creatinina durante los primeros 6 meses de tratamiento y como esté clínicamente indicado. Se indicará al paciente que debe mantener una ingesta de líquidos adecuada durante el tratamiento. En función de la gravedad de los síntomas o del grado de elevación de la CK o la creatinina, podría ser necesario reducir la dosis, interrumpir o suspender de forma permanente el tratamiento con binimetinib (ver tabla 1 en  sección 3.2). Hipertensión: El tratamiento con binimetinib puede producir hipertensión o empeorar la ya existente. Se debe medir la presión arterial en la situación basal y a lo largo del tratamiento, y controlar la hipertensión con los tratamientos habituales si es necesario. En caso de hipertensión grave, se recomienda interrumpir temporalmente la administración de binimetinib hasta que esté controlada (ver tabla 2 en la sección 3.2). Tromboembolismo venoso (TEV): La administración de binimetinib puede producir TEV (ver sección 3.8). Binimetinib se debe utilizar con precaución en pacientes con riesgo o antecedentes de TEV. Si el paciente sufre TEV o embolia pulmonar, se debe tratar mediante la reducción de la dosis, la interrupción o la suspensión del tratamiento (ver tabla 1 en sección 3.2). Neumonitis/Enfermedad pulmonar intersticial: La administración de binimetinib puede producir neumonitis/EPI. El tratamiento con binimetinib se debe suspender en pacientes con sospecha de neumonitis o EPI, incluidos aquellos que presentan síntomas pulmonares nuevos o progresivos, o signos como tos, disnea, hipoxia, opacidades reticulares o infiltrados pulmonares (ver tabla 1 en la sección 3.2). El tratamiento con binimetinib se debe suspender de forma permanente en pacientes diagnosticados de neumonitis o EPI.  Nuevas neoplasias malignas primarias: Se han observado nuevas neoplasias malignas primarias, cutáneas y no cutáneas, en pacientes tratados con inhibidores del gen BRAF, las cuales también se pueden producir cuando se administra binimetinib en combinación con encorafenib (ver sección 3.8). Neoplasias malignas cutáneas: En pacientes tratados con binimetinib en combinación con encorafenib, se han observado neoplasias malignas cutáneas como carcinoma de células escamosas de la piel (CCEP), incluido el queratoacantoma. Se debe realizar una evaluación dermatológica antes de comenzar el tratamiento con binimetinib y encorafenib, cada 2 meses mientras dure el tratamiento y hasta 6 meses después de la suspensión del mismo. Las lesiones sospechosas deben controlarse mediante resección dermatológica y evaluación anatomopatológica. Se debe indicar a los pacientes que informen inmediatamente al médico si observan cualquier lesión cutánea nueva. El tratamiento con binimetinib y encorafenib debe continuar sin ninguna modificación de la dosis. Neoplasias malignas no cutáneas: Teniendo en cuenta su mecanismo de acción, encorafenib puede promover el desarrollo de neoplasias malignas relacionadas con la activación de los oncogenes RAS por mutación u otros mecanismos. Los pacientes que reciben binimetinib en combinación con encorafenib se deben someter a una exploración de cabeza y cuello, una tomografía computarizada (TC) de tórax/abdomen, exámenes anales, y pélvicos (en el caso de las mujeres) y hemograma completo, antes del inicio, durante y al final del tratamiento, cuando esté clínicamente indicado. Se debe considerar la suspensión permanente del tratamiento con binimetinib y encorafenib en pacientes que desarrollen neoplasias malignas no cutáneas positivas para mutaciones de RAS. Se debe evaluar con precaución la relación beneficio-riesgo antes de administrar binimetinib en combinación con encorafenib a pacientes con un cáncer previo o simultáneo relacionado con una mutación de RAS. Anomalías de las analíticas hepáticas: Se pueden observar anomalías analíticas hepáticas, como elevaciones de la AST y la ALT, durante el tratamiento con binimetinib (ver sección 3.8). Dichas anomalías analíticas hepáticas se deben vigilar antes de iniciar el tratamiento con binimetinib y encorafenib, al menos una vez al mes durante los primeros 6 meses de tratamiento y, posteriormente, cuando esté clínicamente indicado. Las anomalías de las analíticas hepáticas se deben controlar con una interrupción o reducción de la dosis, o la suspensión del tratamiento (ver tabla 1 en sección 3.2). Insuficiencia hepática: La principal vía de eliminación de binimetinib es el metabolismo hepático, sobre todo por glucuronidación. Dado que no se recomienda el uso de encorafenib en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) y grave (Child Pugh C), no se recomienda la administración de binimetinib en estos pacientes (ver la sección 3.2). Intolerancia a la lactosa: Mektovi contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditarias a la galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento. 3.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Efectos de otros medicamentos sobre binimetinib: Binimetinib se metaboliza principalmente por acción de la enzima UGT1A1 mediante glucuronidación. Es poco probable que el alcance de las interacciones farmacológicas mediadas por la enzima UGT1A1 sea clínicamente relevante; sin embargo, ya que esto no se ha evaluado en un estudio clínico específico, los inductores (como rifampicina y fenobarbital) y los inhibidores (como indinavir, atazanavir y sorafenib) de la UGT1A1 se deben administrar con precaución. Aunque encorafenib es un inhibidor reversible relativamente potente de la UGT1A1, no se han observado diferencias clínicas en la exposición a binimetinib cuando este se administra de forma concomitante con encorafenib. Los inductores de las enzimas CYP1A2 (como la carbamazepina y la rifampicina) y los inductores del transporte de gpP (como la hierba de San Juan o la fenitoína) pueden disminuir la exposición a binimetinib, lo que podría provocar una disminución de la eficacia. Efectos de binimetinib sobre otros medicamentos: Binimetinib es un potencial inductor de CYP1A2, y se debe tener precaución cuando se usa con sustratos sensibles (como la duloxetina o la teofilina). Binimetinib es un inhibidor débil de OAT3, y se debe tener precaución cuando se usa con sustratos sensibles (como la pravastatina o el ciprofloxacino). 3.6 Fertilidad, embarazo y lactancia: Mujeres en edad fértil/anticoncepción femenina: Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con binimetinib y hasta 1 mes después de la última dosis. Embarazo: No hay datos relativos al uso de binimetinib en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. No se recomienda utilizar binimetinib durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Si la paciente utiliza binimetinib durante el embarazo o se queda embarazada durante el tratamiento, debe ser informada de los daños potenciales para el feto. Lactancia: Se desconoce si binimetinib o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Mektovi tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre. Fertilidad: No existen datos relativos a los efectos de binimetinib sobre la fertilidad en seres humanos. 3.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La influencia de binimetinib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se han notificado alteraciones visuales en pacientes tratados con binimetinib durante los estudios clínicos. Se debe informar a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si sufren alteraciones visuales o cualquier otra reacción adversa que pueda afectar a su capacidad para conducir y utilizar máquinas (ver las secciones 3.4 y 3.8). 3.8 Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad: La seguridad de binimetinib (45 mg dos veces al día por vía oral) combinado con encorafenib (450 mg una vez al día por vía oral) (en adelante, denominado Combo 450) se evaluó en 274 pacientes con melanoma no resecable o metastásico y mutación BRAF V600, en dos estudios de fase II (CMEK162X2110 y CLGX818X2109) y un estudio de fase III (CMEK162B2301, Parte 1) (en adelante, «población global con Combo 450»). A la dosis recomendada (n = 274) en pacientes con melanoma no resecable o metastásico, las reacciones adversas más frecuentes (>25 %) en los pacientes tratados con binimetinib junto con encorafenib fueron: fatiga, náuseas, diarrea, vómitos, desprendimiento de retina, dolor abdominal, artralgia, elevación de la CK en sangre y mialgia. La seguridad de encorafenib (300 mg una vez al día por vía oral) en combinación con binimetinib (45 mg dos veces al día por vía oral) se evaluó en 257 pacientes con melanoma no resecable o metastásico y mutación BRAF V600 (en adelante, «población global con Combo 300»), en el estudio de fase III (CMEK162B2301, Parte 2). Las reacciones adversas más frecuentes (>25%) en los pacientes tratados con encorafenib 300 mg administrado junto con binimetinib fueron fatiga, náuseas y diarrea. Tabla de reacciones adversas: A continuación, se presentan las reacciones adversas clasificadas según la clasificación de órganos del sistema MedDRA y de acuerdo con su frecuencia, mediante la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ³1/1.000 a <1/100), raras (de ³1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 3:   Reacciones adversas en pacientes que reciben binimetinib en combinación con encorafenib a la dosis recomendada (n = 274)

* términos compuestos que incluyen más de un término preferente. ^a incluye queratoacantoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma labial de células escamosas y carcinoma de células escamosas de la piel. ^b incluye angioedema, hipersensibilidad a fármacos, hipersensibilidad, vasculitis por hipersensibilidad y urticaria. ^c incluye trastorno del nervio facial, parálisis facial y paresis facial. ^d incluye disfunción del ventrículo izquierdo, disminución de la fracción de eyección, insuficiencia cardíaca y fracción de eyección anómala. ^e incluye hemorragia en distintos órganos, como hemorragia cerebral. ^f incluye embolia pulmonar, trombosis venosa profunda, embolia, tromboflebitis, tromboflebitis superficial y trombosis. ^g incluye colitis, colitis ulcerosa, enterocolitis y proctitis. ^h incluye mialgia, debilidad muscular, espasmo muscular, lesión traumática muscular, miopatía y miositis. ⁱ incluye retención de líquidos, edema periférico y edema localizado.

Cuando encorafenib se utilizó a una dosis de 300 mg una vez al día en combinación con binimetinib 45 mg dos veces al día (Combo 300) en el estudio CMEK162B2301-Parte 2, la categoría frecuencia fue inferior comparado con la población global con Combo 450 para las siguientes reacciones adversas: anemia, neuropatía periférica, hemorragia, hipertensión, prurito (frecuente); y colitis, amilasa elevada y lipasa elevada (poco frecuente). Descripción de reacciones adversas seleccionadas. Neoplasias malignas cutánea: Se notificó CCEP cuando se administró binimetinib en combinación con encorafenib (ver sección 4.8 de la ficha técnica de encorafenib). Acontecimientos oculares: En la población global con Combo 450, se notificó EPP en el 29,6 % (81/274) de los pacientes. DEPR de Grado 1 (asintomático) en el 21,2 % (58/274) de los pacientes; de Grado 2 en el 6,6 % (18/274) de los pacientes y de Grado 3 en el 1,8 % (5/274) de los pacientes. La mayoría de los acontecimientos notificados fueron retinopatía, desprendimiento de retina, líquido subretiniano, edema macular y coriorretinopatía, y obligaron a modificar la dosis o interrumpir la administración en el 4,7 % (13/274) de los pacientes. La mediana del tiempo hasta aparición del primer acontecimiento de DEPR (de cualquier Grado) fue de 1,54 meses (intervalo de 0,03 a 17,5 meses). Se notificó alteración visual, que incluye visión borrosa y disminución de la agudeza visual, en el 21,5 % (59/274) de los pacientes. La alteración visual fue generalmente reversible. También se notificó uveítis cuando se administró binimetinib en combinación con encorafenib (ver sección 4.8 de la ficha técnica de encorafenib). En el estudio CMEK162B2301-Parte 2, en el grupo de Combo 300, se observó DEPR en el 12,5% (32/257) de los pacientes, que fue un acontecimiento de Grado 4 en el 0,4% (1/257) de los pacientes. Disfunción del ventrículo izquierdo: En la población global con Combo 450, se notificó DVI en el 8,4 % (23/274) de los pacientes. Se produjeron acontecimientos de Grado 3 en el 1,1 % (3/274) de los pacientes. La DVI obligó a la suspensión del tratamiento en el 0,4% (1/274) de los pacientes y obligó a modificar la dosis o interrumpir la administración en el 6,6% (18/274) de los pacientes. La mediana del tiempo hasta la primera aparición de DVI (de cualquier Grado) fue de 4,4 meses (intervalo de 0,03 a 21,3 meses) en pacientes con una FEVI inferior al 50 %. El valor medio de la FEVI disminuyó un 5,9 % en la población global con Combo 450: de una media del 63,9 % en la situación basal, al 58,1 %. La DVI fue por lo general reversible tras modificar la dosis o interrumpir la administración. Hemorragia: Se observaron acontecimientos hemorrágicos en el 17,9 % (49/274) de los pacientes en la población global con Combo 450. La mayoría de los casos fueron de Grado 1 o 2 (14,6 %), y el 3,3 % fueron de Grado 3 o 4. En unos pocos pacientes (0,7 % o 2/274) fue necesario interrumpir el tratamiento o reducir la dosis. Los acontecimientos hemorrágicos obligaron a suspender el tratamiento en el 1,1 % (3/274) de los pacientes. Los acontecimientos hemorrágicos más frecuentes fueron hematuria en el 3,3 % (9/274) de los pacientes, hemorragia rectal en el 2,9 % (8/274) de los pacientes y hematoquecia en el 2,9 % (8/274) de los pacientes. Un paciente sufrió una úlcera hemorrágica mortal con fallo multiorgánico. Se produjo hemorragia cerebral en el 1,5 % (4/274) de los pacientes, con resultado de muerte en 3 pacientes. Todos los acontecimientos se produjeron en el contexto de metástasis cerebrales nuevas o que progresaron. En el estudio CMEK162B2301-Parte 2, en el grupo de Combo 300, se observaron acontecimientos hemorrágicos en un 6,6% (17/257) de los pacientes, que fueron de Grado 3-4 en un 1,6% (4/257) de los pacientes. Hipertensión: Se notificaron elevaciones de la presión arterial o empeoramiento de la hipertensión existente en el 11,7 % (32/274) de los pacientes tratados con Combo 450. Los acontecimientos de hipertensión notificados fueron de Grado 3 en el 5,5 % (15/274) de los pacientes, incluida crisis hipertensiva (0,4 % (1/274)). La hipertensión obligó a interrumpir la administración o al ajuste de dosis en el 2,9 % de los pacientes. Las reacciones adversas de hipertensión necesitaron tratamiento adicional en el 8,0 % (22/274) de los pacientes. Tromboembolismo venoso: Sufrieron TEV el 4,7 % (13/274) de los pacientes tratados con Combo 450, incluido un 2,2 % (6/274) de los pacientes que presentaron embolismo pulmonar. La TEV notificada en la población global con Combo 450, fue de Grado 1 o 2 en el 3,6 % (10/274) de los pacientes y de Grado 3 o 4 en el 1,1% (3/274) de los pacientes. La TEV obligó a suspender el tratamiento en el 1,1 % (3/274) de los pacientes, y a administrar tratamiento adicional en el 4,7 % (13/274) de los pacientes. Pancreatitis: Se notificó pancreatitis cuando se administró binimetinib en combinación con encorafenib (ver sección 4.8 de la ficha técnica de encorafenib). Reacciones dermatológicas: Las reacciones dermatológicas pueden ocurrir cuando se usa binimetinib en combinación con encorafenib. Erupción: En la población global con Combo 450, se produjo erupción en el 19,7 % (54/274) de los pacientes. La mayoría de los casos fueron leves, y se notificaron acontecimientos de Grado 3 o 4 en el 0,7 % (2/274) de los pacientes. La erupción obligó a suspender el tratamiento en el 0,4 % (1/274) de los pacientes y a interrumpir la administración del fármaco o modificar la dosis en el 1,1 % (3/274) de los pacientes. Dermatitis acneiforme: Presentaron dermatitis acneiforme el 4,4% (12/274) de los pacientes tratados con Combo 450, fue de Grado 1 y 2, y ningún caso obligó a suspender el tratamiento. Se notificó la modificación de la dosis en el 0,7% (2/274) de los pacientes. Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar: Puede aparecer EPP cuando se administra binimetinib en combinación con encorafenib (ver sección 4.8 de la ficha técnica de encorafenib). Fotosensibilidad: En la población global con Combo 450, se observó fotosensibilidad en el 4,0% (11/274) de los pacientes. La mayoría de los acontecimientos fueron de Grado 1 o 2, y se notificaron acontecimientos de Grado 3 en el 0,4% (1/274) de los pacientes y ningún acontecimiento obligó a la suspensión del tratamiento. Se notificó la interrupción de la administración o modificación de la dosis en el 0,4% (1/274) de los pacientes. Paresia facial: Se notificó paresis facial cuando se usó binimetinib en combinación con encorafenib (ver sección 4.8 de la ficha técnica de encorafenib). Elevación de la CK/rabdomiólisis: En la población global con Combo 450, se notificó elevación asintomática de la CK sanguínea en el 27,0 % (74/274) de los pacientes. La incidencia de reacciones adversas de Grado 3 o 4 fue del 5,8 % (16/274). La mediana del tiempo hasta la aparición del primer acontecimiento fue de 2,7 meses (intervalo: 0,5 a 17,5 meses). Se notificó rabdomiolisis en el 0,4 % (1/274) de los pacientes tratados con encorafenib en combinación con binimetinib. En este paciente, la rabdomiolisis se produjo junto con una elevación sintomática de la CK de Grado 4. Disfunción renal: Se observó elevación de la creatinina sanguínea y fallo renal cuando se administró binimetinib en combinación con encorafenib (ver sección 4.8 de la ficha técnica de encorafenib). Anomalías analíticas hepáticas: Las incidencias de anomalías analíticas hepáticas en la población global con Combo 450 se indica a continuación: —Elevación de transaminasas: 15,7% (43/274) global; Grado 3 o 4: 5,5% (15/274). —Elevación de la GGT: 14,6% (40/274) global; Grado 3 o 4: 8,4% (23/274). En el estudio CMEK162B2301-Parte 2, en el grupo de Combo 300, las incidencias de anomalías de las analíticas hepáticas se presentan a continuación: —Elevación de transaminasas: 13,2% (34/257) global; Grado 3 o 4: 5,4% (14/257). —Elevación de la GGT: 14,0% (36/257) global; Grado 3 o 4: 4,7% (12/257). Trastornos gastrointestinales: En la población global con Combo 450, se observó diarrea en el 38 % (104/274) de los pacientes, que fue de Grado 3 o 4 en el 3,3 % (9/274) de los pacientes. La diarrea obligó a suspender el tratamiento en el 0,4 % de los pacientes y a interrumpir la administración o modificar la dosis en el 4,4 % de los pacientes. Se produjo estreñimiento en el 24,1 % (66/274) de los pacientes, que fue de Grado 1 o 2. Se notificó dolor abdominal en el 27,4 % (75/274) de los pacientes, que fue de Grado 3 en el 2,6 % (7/274) de los pacientes. Sufrieron náuseas el 41,6 % (114/274) de los pacientes, con acontecimientos de Grado 3 o 4 en el 2,6 % (7/274) de los pacientes. Sufrieron vómitos el 28,1 % (77/274) de los pacientes, con acontecimientos de Grado 3 o 4 en el 2,2 % (6/274) de los pacientes. En el estudio CMEK162B2301-Parte 2, en el grupo de Combo 300, se observaron náuseas en el 27,2% (70/257) de los pacientes, que fueron de Grado 3 en el 1,6% (4/257) de los pacientes. Se produjeron vómitos en el 15,2% (39/257) de los pacientes, que fueron de Grado 3 en el 0,4% (1/257) de los pacientes. Se produjo diarrea en el 28,4% (73/257) de los pacientes, que fue de Grado 3 en el 1,6% (4/257) de los pacientes. Los trastornos gastrointestinales se trataron normalmente con el tratamiento habitual. Anemia: En la población global con Combo 450, se notificó anemia en el 19,7 % (54/274) de los pacientes, que fue de Grado 3 o 4 en el 4,7 % (13/274) de los pacientes. Ningún paciente tuvo que suspender el tratamiento debido a la anemia, aunque en el 1,5 % (4/274) fue necesario interrumpir la administración o modificar la dosis. En el estudio CMEK162B2301-Parte 2, en el grupo de Combo 300, se observó anemia en el 9,7% (25/257) de los pacientes, que fue de Grado 3-4 en el 2,7% (7/257) de los pacientes. Dolor de cabeza: En la población global con Combo 450, se produjo dolor de cabeza en el 21,5% (59/274) de los pacientes, que fue de Grado 3 en el 1,5% (4/274) de los pacientes. En el estudio CMEK162B2301-Parte 2, en el grupo de Combo 300, se notificó dolor de cabeza en un 12,1% (31/257) de los pacientes, que fue de Grado 3 en el 0,4% (1/257) de los pacientes. Fatiga: En la población global con Combo 450, se produjo fatiga en el 43,8% (120/274) de los pacientes, que fue de Grado 3 en el 2,9% (8/274) de los pacientes. En el estudio CMEK162B2301-Parte 2, en el grupo de Combo 300, se observó fatiga en un 33,5% (86/257) de los pacientes, con acontecimientos de Grado 3-4 en el 1,6% (4/257) de los pacientes. Poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada: En la población global con Combo 450 (n = 274), 194 pacientes (70,8 %) eran menores de 65 años, 65 pacientes (23,7 %) tenían entre 65 y 74 años y 15 pacientes (5,5 %) tenían más de 75 años. No se observaron diferencias globales en cuanto a seguridad y eficacia entre los pacientes de edad avanzada (≥65 años) y los más jóvenes. La proporción de pacientes que experimentaron efectos adversos y efectos adversos graves fue similar en pacientes ˂65 años y en aquellos de >65 años. Los efectos adversos más comunes registrados con mayor incidencia en pacientes ≥ 65 años en comparación con los pacientes menores de 65 años, incluyeron diarrea, prurito, elevación de la GGT y elevación de la fosfatasa alcalina en sangre. En el pequeño grupo de pacientes de ≥ 75 años (n = 15), los pacientes fueron más propensos a experimentar efectos adversos graves y efectos adversos que condujeron a la suspensión del tratamiento. Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es. 3.9 Sobredosis: La máxima dosis de binimetinib en monoterapia evaluada en los estudios clínicos fue de 80 mg administrados dos veces al día por vía oral, y se asoció a toxicidad ocular (coriorretinopatía) y cutánea (dermatitis acneiforme). No existe un tratamiento específico para la sobredosis de binimetinib. En caso de sobredosis, se deben instaurar medidas de soporte con la adecuada vigilancia del paciente si es necesario. Puesto que binimetinib se une extensamente a las proteínas plasmáticas, es probable que la hemodiálisis no sea eficaz para el tratamiento de la sobredosis.

No procede.

Ninguna especial.

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